Пасля сканчэння Тэхаскага дзяржаўнага ўніверсітэта ў 1930 годзе Джонсан працаваў дэпутатам у Палаце прадстаўнікоў ЗША з 1937 па 1949 год, а пасля з 1949 па 1961 год быў сенатарам Злучаных Штатаў, з іх два гады як лідар большасці ў Сенаце і яшчэ два гады як лідар сенацкай меншасці.
У 1960 годзе Джонсан пачаў кампанію за вылучэнне ад Дэмакратычнай партыі на прэзідэнцкіх выбарах. Нягледзячы на няўдачу, ён быў абраны напарнікам сенатара Джона Ф. Кенэдзі з штата Масачусетс. Разам яны выйгралі выбары, атрымаўшы перамогу над Рычардам Ніксанам, і 20 студзеня 1961 года Джонсан быў прыведзены да прысягі ў якасці віцэ-прэзідэнта. Праз два гады і дзесяць месяцаў, 22 лістапада 1963 года, Джонсан замяніў Кенэдзі на пасадзе прэзідэнта з-за забойства апошняга. Ён абраўся на поўны тэрмін на выбарах 1964 года, калі перамог рэспубліканскага апанента, сенатара з Арызоны Бары Голдуатэра. Ён з’яўляецца адным з чатырох чалавек, якія знаходзіліся на пасадзе прэзідэнта і віцэ-прэзідэнта, а таксама ў абедзвюх палатах Кангрэса.
Джонсан распрацаваў заканадаўчыя акты «Вялікага грамадства», якія падтрымлівалі грамадзянскія правы, грамадскае вяшчанне, Медыкэр, Медыкейд, прадугледжвалі падтрымку адукацыі, мастацтва, гарадскога і сельскага развіцця, камунальных паслуг, а таксама «Вайны з беднасцю». Фінансуемая часткова за кошт роста эканомікі, барацьба з беднасцю дапамагла мільёнам амерыканцаў падняцца над рысай беднасці ў перыяд прэзідэнцтва Джонсана. Падпісаныя Джонсанам законапраекты аб грамадзянскіх правах забаранялі расавую дыскрымінацыю ў дзяржаўных установах, у гандлі паміж штатамі, на працоўных месцах, а Закон аб выбарчых правах адмяняў пэўныя патрабаванні ў паўднёвых штатах, якія выкарыстоўваліся для пазбаўлення грамадзянскіх правоў афра-амерыканцаў. З прыняццем Закона аб іміграцыі і грамадзянстве 1965 года іміграцыйная сістэма краіны была рэфармавана, усе квоты па расаваму паходжанню былі выдаленыя (замененыя нацыянальнымі квотамі). Джонсан быў вядомы сваёй уладнай, часам абразлівай асобай і «Джонсанавым абыходжаннем» — агрэсіўным прымусам уплывовых палітыкаў пры прасоўванні заканадаўчых актаў.
Падчас прэзідэнцтва Джонсана адбылася эскалацыя амерыканскага ўдзелу ў вайне ў В’етнаме. У 1964 годзе Кангрэс ЗША прыняў рэзалюцыю па Танкінскаму заліву, якая прадаставіла Джонсану права выкарыстоўваць ваенную сілу ў Паўднёва-Усходняй Азіі без неабходнасці прасіць афіцыйнага абвяшчэння вайны. Лік амерыканскіх вайскоўцаў у В’етнаме рэзка ўзрос: з 16 000 дарадцаў на небаявых пазіцыях у 1963 годзе да 550 000 на пачатку 1968 года, большасць з якіх удзельнічалі ў баявых дзеяннях. Амерыканскія страты выраслі, а мірны працэс аказаўся пад пагрозай. Узросшая занепакоенасць вайной стымулявала вялікі, агрэсіўны антываенны рух, асабліва ва ўніверсітэцкіх гарадках у ЗША і за мяжой.
Джонсан сутыкнуўся з далейшымі праблемамі, калі летам 1965 года ўспыхнулі масавыя беспарадкі ў большасці буйных гарадоў, а ўзровень злачыннасці рэзка ўзрос, у той час як яго праціўнікі патрабавалі «закона і парадку». Нягледзячы на тое, што Джонсан пачаў сваё прэзідэнцтва, маючы шырокае адабрэнне, яго падтрымка рэзка ўпала ў выніку занепакоенасці публікі вайной і ростам гвалту ў краіне. У 1968 годзе Дэмакратычная партыя апынулася на грані расколу, калі антываенныя колы асудзілі палітыку Джонсана; ён зняў сваю заяўку на паўторны ўдзел у выбарах пасля правалу на папярэдніх партыйных выбарах у Нью-Гэмпшыры. Рэспубліканец Рычард Ніксан быў абраны яго пераемнікам, а Кааліцыя новага курсу, якая дамінавала ў прэзідэнцкай палітыцы на працягу 36 гадоў, спыніла сваё існаванне. Пасля таго, як ён пакінуў свой пост у студзені 1969 года, Джонсан вярнуўся ў сваё ранча ў Тэхасе, дзе ён 22 студзеня 1973 года памёр ад сардэчнага прыступу ва ўзросце 64 гадоў.
Гісторыкі адзначаюць, што кіраўніцтва Джонсана адзначыла пік сучаснага лібералізму ў Злучаных Штатах пасля Новага курсу. Многія гісторыкі хваляць Джонсана з-за яго ўнутранай палітыкі і прыняцця многіх важных законаў, якія датычыліся грамадзянскіх правоў, кантролю зброі, захавання дзікай прыроды і сацыяльнага забеспячэння.