Файл:Codeine - Codeine.svg
Кадэін
Хімічнае злучэнне
ІЮПАК (5α,6α)-7,8-дыдэгідра-4,5-эпаксі-3-метаксі-17-метылмарфінан-6-ол
Брута-
формула
C18H21NO3 
CAS 76-57-3
PubChem 5284371
DrugBank DB00318
Класіфікацыя
АТХ R05DA04
Камбінацыі: N02AA59, N02AA79, N02AJ08, N02AJ06, N02AJ07
Фармакакінетыка
Біядаступнасць Аральная: ~90%
Метабалізм Печань: CYP2D6марфін), CYP3A4норкадэін), UGT2B7 (у 3- і 6-глюкураніды кадэіну, норкадэіну, і марфіну)[1]
Перыяд паўвывядзення 2.5–3 гадзіны
Лекавыя формы
?
Спосаб увядзення
аральна, рэктальна, падскурная ін'екцыя, нутрацягліцавая ін'екцыя
  1. Shen H, He MM, Liu H, Wrighton SA, Wang L, Guo B, Li C (August 2007). "Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17". Drug Metabolism and Disposition. 35 (8): 1292–1300. doi:10.1124/dmd.107.015354. PMID 17470523. S2CID 2322678.

Кадэін - гэта апіоід і вытворнае марфіну. У асноўным выкарыстоўваецца для абязбольвання, лячэння кашлю і дыярэі. Таксама шырока распаўсюджаны ў якасці рэкрэацыйнага наркотыку. У прыродзе ён змяшчаецца ў соку опіумнага маку Papaver somniferum.[1] Як правіла, выкарыстоўваецца для зняцця болю лёгкай і ўмеранай ступені.[1] Найбольш эфектыўны пры спалучэнні з парацэтамолам або несцероіднымі супрацьзапаленчымі сродкамі (НСЗС), такімі як аспірын або ібупрафен.[1] Даныя аб яго выкарыстанні для лячэння кашлю неадназначныя. У Еўропе не рэкамендуецца прызначаць яго ад кашлю пацыентам ва ўзросце да 12 гадоў.[1] Як правіла, прымаецца унутр.[1] Звычайна эфект пачынаецца праз паўгадзіны, дасягае максімуму праз дзве гадзіны.[1] Усяго эфект доўжыцца каля чатырох-шасці гадзін. Кадэін мае патэнцыял злоўжывання, падобны да іншых апіоідных прэпаратаў, уключаючы рызыку прывыкання і перадазіроўкі.[1]

Агульныя пабочныя эфекты ўключаюць ваніты, завалы, сверб, галавакружэнне і дрымотнасць.[1] Сур'ёзныя пабочныя эфекты могуць ўключаць цяжкасці з дыханнем і залежнасць.[1] Незразумела, наколькі бяспечна яго выкарыстанне падчас цяжарнасці.[1] Варта ўжываць з асцярогай падчас кармлення грудзьмі, бо кадэін можа прывесці да апіятнай таксічнасці ў дзіцяці.[1] З 2016 года не рэкамендуецца для дзяцей. Кадэін дзейнічае праз расшчапленне ў печані да марфіну; наколькі хутка гэта адбываецца, залежыць ад генетыкі чалавека.[1]

Кадэін быў адкрыты ў 1832 годзе П'ерам Жанам Рабіке.[2] У 2013 годзе было выраблена каля 361 000 кг і спажыта каля 249 000 кг кадэіну, што зрабіла яго найбольш часта прымаемым апіятам.[3] Ён уваходзіць у Спіс Асноўных Лекаў Сусветнай Арганізацыі Аховы Здароўя. Кадэін сустракаецца ў прыродзе і складае каля 2% опіуму.[2]

Медыцынскае прымяненне

правіць

Кадэін выкарыстоўваецца для зняцця лёгкага і ўмеранага болю.[1] Звычайна ім лечаць пасляаперацыйны зубны боль.

Ёсць абмежаваныя дадзеныя, што ён дапамагае пры анкалагічных болях, але можа мець мацнейшыя пабочныя эфекты, асабліва завал, у параўнанні з іншымі апіоідамі. Амерыканская Акадэмія Педыятрыі не рэкамендуе прымяняць кадэін у дзяцей з-за яго пабочных эфектаў. Адміністрацыя Па Харчовых Прадуктах і Леках (FDA) называе ўзрост да 12 гадоў супрацьпаказаннем да выкарыстання.[4]

Кашаль

правіць

Кадэін выкарыстоўваецца для палягчэння кашлю.[1] Дадзеныя аб выкарыстанні кадэіну для зняцця вострага кашлю ў дзяцей неадназначныя. У Еўропе ён не рэкамендуецца ў якасці сродку ад кашлю ў пацыентаў ва ўзросце да 12 гадоў.[1] Некаторыя папярэднія дадзеныя паказваюць, што ён можа паменшыць хранічны кашаль у дарослых.

Дыярэя

правіць

Ён выкарыстоўваецца для лячэння дыярэі і сіндрому раздражнёнага кішачніка з пераважнай дыярэяй, хоць лаперамід (які адпускаецца без рэцэпту пры больш лёгкай дыярэі), дыфенаксілат, парэгорык або нават лаўдан часцей выкарыстоўваюцца для лячэння цяжкай дыярэі.[5]

Формы выпуску

правіць

Кадэін прадаецца як у якасці самастойнага прэпарата, так і ў камбінацыі з парацэтамолам, аспірынам, ібупрафенам. Такія камбінацыі забяспечваюць большае абязбольванне, чым кожны прэпарат паасобку (лекавая сінэргія).

Таксама часта прадаецца ў прэпаратах, якія змяшчаюць кадэін з іншымі анальгетыкамі або міярэлаксатарамі, а таксама кадэін у камбінацыі з фенацэцінам (эмпразіл з кадэінам № 1, 2, 3, 4 і 5), напраксенам, індаметацынам, дыклафенакам і іншымі, а таксама больш складаныя сумесі, такія як: аспірын + парацэтамол + кадэін ± кафеін ± анцігістамінныя прэпараты і іншыя сродкі.

Прэпараты, якія змяшчаюць толькі кадэін, можна атрымаць па рэцэпце ў выглядзе таблетак з запаволеным вызваленнем. Кадэін таксама прадаецца ў выглядзе сіропаў ад кашлю.

Ін'екцыйны кадэін даступны толькі для падскурных або нутрацягліцавых ін'екцый; нутравенныя ін'екцыі проціпаказаныя, бо могуць прывесці да неімуннай дэгрануляцыі гладкіх клетак і ў выніку анафілактоіднай рэакцыі. Таксама ў некаторых краінах прадаюцца кадэінавыя супазіторыі.

Фармакалогія

правіць

Фармакадынаміка

правіць
Кадэін (і метабаліты) і апіоідныя рэцэптары
Злучэнне Афіннасць ( Шаблон:Abbrlink ) Каэфіцыент Спасылка
Шаблон:Abbrlink Шаблон:Abbrlink Шаблон:Abbrlink
Кадэін ND
Марфін




Эквіанальгетычныя дозы[6][7]
Злучэнне Шлях увядзення Доза
Кадэін PO 200 мг
Гідракадон PO 20–30 мг
Гідрамарфон PO 7.5 мг
Гідрамарфон IV 1.5 мг
Марфін PO 30 мг
Марфін IV 10 мг
Аксікадон PO 20 мг
Аксікадон IV 10 мг
Аксімарфон PO 10 мг
Аксімарфон IV 1 мг

Кадэін — несінтэтычны апіоід. З'яўляецца селектыўным аганістам μ-апіоідных рэцэптараў (MOR).[8] Сам па сабе кадэін мае адносна слабую афіннасць да MOR.[8][9] Замест таго, каб уздзейнічаць непасрэдна на MOR, кадэін функцыянуе як пралекарства сваіх асноўных актыўных метабалітаў марфіну і кадэін-6-глюкураніду, якія з'яўляюцца значна мацнейшымі аганістамі MOR.[8]

Кадэін быў выяўлены ў якасці эндагеннага злучэння, нароўні з марфінам, у мазгах нечалавекападобных прыматаў з дэпалярызаванымі нейронамі, што сведчыць пра тое, што кадэін можа функцыянаваць як нейрамедыятар або нейрамадулятар у цэнтральнай нервовай сістэме.[10] Як і марфін, кадэін выклікае сігналізацыю TLR4, што, у сваю чаргу, выклікае аладынію і гіпералгезію. Яго не трэба пераўтвараць у марфін, каб павялічыць балевую адчувальнасць.[11]

Механізм дзеяння

правіць

Кадэін — гэта апіоід і аганіст мю-апіоідных рэцэптараў (MOR). Ён дзейнічае на цэнтральную нервовую сістэму, аказваючы анальгетычны эфект. Ён метабалізуецца ў печані з утварэннем марфіну, які ў дзесяць разоў больш магутны адносна мю-рэцэптараў. Апіоідныя рэцэптары — гэта рэцэптары, звязаныя з бялком G, якія станоўча і адмоўна рэгулююць сінаптычную перадачу праз перадачу сігналаў уніз па плыні. Звязванне кадэіну або марфіну з мю-апіоіднымі рэцэптарамі прыводзіць да гіперпалярызацыі нейрона, што прыводзіць да інгібіравання вызвалення нацыцэптыўных нейрамедыятараў, выклікаючы абязбольвальны эфект і павышаючы талерантнасць да болю з-за зніжэння нейранальнай узбудлівасці.[12]

Фармакакінэтыка

правіць

Пераўтварэнне кадэіну ў марфін адбываецца ў печані і каталізуецца цытахромам Р450 ферментам CYP2D6.[13] CYP3A4 прадукуе норкадэін, а UGT2B7 кан'югуе кадэін, норкадэін і марфін у 3- і 6-глюкураніды адпаведна. Мяркуецца, што кадэін-6-глюкуранід адказвае за вялікі працэнт анальгезіі кадэіна. Многія неспрыяльныя эфекты ўсё яшчэ будуць адчувацца ў пацыентаў са слабым абменам рэчываў. І наадварот, ад 0,5% да 2% насельніцтва маюць «хуткі абмен рэчываў»; некалькі копій гена 2D6 вырабляюць высокі ўзровень CYP2D6, што дае магчымасць метабалізаваць рэчыва гэтым шляхам хутчэй.

Некаторыя лекі з'яўляюцца інгібітарамі CYP2D6 і зніжаюць або нават цалкам блакуюць ператварэнне кадэіну ў марфін. Найбольш вядомыя з іх — селектыўныя інгібітары зваротнага захопу сератаніна параксецін і флуаксецін, а таксама анцігістамінны прэпарат дымедрол і антыдэпрэсант бупрапіён. Іншыя прэпараты, такія як рыфампіцын і дэксаметазон, індукуюць ізаферменты CYP450 і такім чынам павялічваюць каэфіцыент канверсіі.

CYP2D6 ператварае кадэін ў марфін, які затым падвяргаецца глюкуранізацыі. Небяспечная для жыцця інтаксікацыя, уключаючы прыгнёт дыхання, якая патрабуе інтубацыі, можа развіцца на працягу некалькіх дзён у пацыентаў, якія маюць некалькі функцыянальных алеляў CYP2D6, што прыводзіць да звышхуткага метабалізму апіоідаў, такіх як кадэін, у марфін.

Даследаванні абязбольвальнага эфекту кадэіну адпавядаюць ідэі, што метабалізм CYP2D6 у марфін важны, але некаторыя даследаванні не паказваюць сур'ёзных адрозненняў паміж абладальнікамі хуткага і павольнага абмену рэчываў. Дадзеныя, якія пацвярджаюць гіпотэзу аб тым, што абладальнікі звышхуткага метабалізму могуць атрымаць большую анальгезію ад кадэіну з-за павелічэння ўтварэння марфіну, абмежаваныя справаздачамі аб выпадках.

З-за павышанага метабалізму кадэіну ў марфін, пацыенты, якія валодаюць больш чым дзвюма функцыянальнымі копіямі алеляў CYP2D6, падвяргаюцца павышанай рызыцы пабочных эфектаў прэпарата, звязаных з таксічнасцю марфіну. Кансорцыум Па Укараненні Клінічнай Фармакагеномікі (CPIC) не рэкамендуе прызначаць кадэін такім пацыентам, калі гэтая генетычная інфармацыя даступная. CPIC таксама прапануе пазбягаць выкарыстання кадэіну ў людзей са слабым метабалізмам з-за яго недастатковай эфектыўнасці ў гэтай групе.

Кадэін і яго солі лёгка ўсмоктваюцца ў страўнікава-кішачным тракце, прыём фасфату кадэіну дае пікавыя канцэнтрацыі ў плазме прыблізна праз гадзіну. Перыяд паўвывядзення з плазмы складае 3-4 гадзіны, а суадносіны эфектыўнасці абязбольвання пры ўжыванні пераральна/нутрацягліцава прыкладна роўныя 1:1,5 адпаведна.

Кадэін метабалізуецца шляхам O- і N-дэметылавання ў печані да марфіну і норкадэіну. Таксама пры метабалізме кадэіну ў арганізме чалавека утвараецца гідракадон. Кадэін і яго метабаліты ў асноўным выводзяцца з арганізма ныркамі, галоўным чынам у выглядзе кан'югатаў з глюкуронавай кіслатой. [14]

Актыўныя метабаліты кадэіну, у прыватнасці марфін, аказваюць свой эфект шляхам звязвання і актывацыі μ-апіёідных рэцэптараў. У людзей, якія могуць інтэнсіўна метабалізаваць кадэін, доза 30 мг можа быць эквівалентна 4 мг марфіну.[15]

  1. а б в г д е ё ж з і к л м н о Codeine. The American Society of Health-System Pharmacists. Архівавана з першакрыніцы 18 January 2016. Праверана 5 January 2016.
  2. а б {{cite book}}: Пустое цытаванне (даведка)
  3. {{cite book}}: Пустое цытаванне (даведка)
  4. Office of the Commissioner. Press Announcements - FDA statement from Douglas Throckmorton, M.D., deputy center director for regulatory programs, Center for Drug Evaluation and Research, on new warnings about the use of codeine and tramadol in children & nursing mothers (англ.). www.fda.gov. Архівавана з першакрыніцы 20 April 2017. Праверана 21 April 2017.
  5. {{cite book}}: Пустое цытаванне (даведка)
  6. {{cite book}}: Пустое цытаванне (даведка)
  7. {{cite book}}: Пустое цытаванне (даведка)
  8. а б в Памылка ў зносках: Няслушны тэг <ref>; для зносак Moore2012 няма тэксту
  9. {{cite journal}}: Пустое цытаванне (даведка)
  10. Neri C; Guama M; et al. Endogenous morphine and codeine in the brain of non human primate.
  11. Памылка ў зносках: Няслушны тэг <ref>; для зносак pmid25386959 няма тэксту
  12. Памылка ў зносках: Няслушны тэг <ref>; для зносак Codeine няма тэксту
  13. {{cite journal}}: Пустое цытаванне (даведка)
  14. Codeine Phosphate Tablets 30mg - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (emc)(недаступная спасылка). www.medicines.org.uk. Архівавана з першакрыніцы 23 January 2022. Праверана 29 December 2019.
  15. Spotlight on Codeine.